tên chung quốc tế: hmg – chất ức chế men khử coa.
mã atc:
c10a a01 simvastatin
c10a a02 lovastatin
c10a a03 pravastatin
c10a a04 fluvastatin
c10a a05 atorvastatin
c10a a07 rosuvastatin
thuốc: hạ lipid máu (chất ức chế hmg-coa reductase, nhóm statin).
hình thức và hiệu lực của thuốc
Simvastatin: Viên nén bao phim 5mg, 10mg, 20mg, 40mg.
lovastatin: viên nén 10 mg, 20 mg, 40 mg.
pravastatin: viên nén 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg.
fluvastatin: viên nang 20 mg, 40 mg, 80 mg.
atorvastatin: viên nén bao phim 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg. rosuvastatin: viên nén 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg.
dược lý và cơ chế tác dụng
statin thuộc nhóm thuốc điều hòa lipid máu. Statin còn được gọi là chất ức chế men khử hmg-coa vì chúng cạnh tranh với men khử hmg-coa, enzyme xúc tác quá trình chuyển đổi hmg-coa thành axit mevalonic, một tiền chất ban đầu của cholesterol.
ức chế hmg-coa reductase làm giảm tổng hợp cholesterol ở gan và giảm nồng độ cholesterol trong tế bào. điều này kích thích sự gia tăng các thụ thể cholesterol ldl trên màng tế bào gan, do đó làm tăng sự thanh thải ldl khỏi tuần hoàn. statin làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần, ldc-c và vldc-c trong huyết tương. thuốc cũng có xu hướng làm giảm nồng độ triglycerid và tăng hdl-c trong huyết tương.
Ngoài ra, statin còn có tác dụng chống xơ vữa động mạch. hầu hết đã được chứng minh là làm chậm quá trình tiến triển và/hoặc thoái triển của xơ vữa động mạch vành và/hoặc động mạch cảnh. cơ chế hoạt động hiện chưa được biết đầy đủ, nhưng tác dụng này có thể độc lập với tác dụng điều hòa lipid.
tác dụng lên mạch máu: Statin hạ huyết áp ở những người bị tăng huyết áp và tăng cholesterol máu nguyên phát. tác dụng hạ huyết áp có thể liên quan đến việc phục hồi rối loạn chức năng nội mô do statin gây ra, kích hoạt tổng hợp nitric nội mô và giảm nồng độ aldosterone trong huyết tương.
tác dụng chống viêm: ở những đối tượng tăng cholesterol máu, có hoặc không có bệnh mạch vành, người ta đã chứng minh rằng statin có thể có hoạt tính chống viêm. Liệu pháp statin ở những bệnh nhân này làm giảm nồng độ protein phản ứng c (c-reactive protein) trong huyết tương. mức crp cũng giảm ở những bệnh nhân có cholesterol trong máu bình thường có mức crp cao trước khi điều trị. ảnh hưởng đến nồng độ crp không tương quan với sự thay đổi nồng độ ldl-c. các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng việc giảm nồng độ pcr có thể làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim tái phát hoặc tử vong do nguyên nhân mạch vành.
tác dụng lên xương: statin có thể làm tăng mật độ xương.
hiệu lực tương đối của statin: Tính theo mg/kg, hiệu lực tương đối của nồng độ ldl-C và triglyceride của statin không thể so sánh được. rosuvastatin nói chung làm giảm nồng độ ldl-c và triglycerid mạnh nhất.
Rosuvastatin 10 mg làm giảm nồng độ ldl-C tương đương với atorvastatin 20 mg hoặc 40 mg, hoặc tương đương pravastatin 40 mg hoặc simvastatin 40 mg. một nghiên cứu khác cho thấy simvastatin mạnh gấp 3 lần so với lovastatin hoặc pravastatin và 8 lần so với fluvastatin.
tác dụng điều hòa lipid liên quan nhiều hơn đến liều lượng hơn là nồng độ thuốc trong huyết tương.
dược động học
Hấp thu: Sau khi uống, statin được hấp thu nhanh chóng và trải qua quá trình chuyển hóa bước đầu mạnh mẽ ở gan. mức độ hấp thu sau khi uống rất khác nhau tùy thuộc vào loại statin. sinh khả dụng tuyệt đối của statin thấp: atorvastatin (14%), fluvastatin (24%), lovastatin (5%), pravastatin (17%), rusuvastatin (20%) và simvastatin (<5%). sinh khả dụng tương đối trung bình của fluvastatin phóng thích kép phóng thích kéo dài là khoảng 29% so với viên nang uống phóng thích nhanh.
Thức ăn làm thay đổi sinh khả dụng toàn thân của một số statin (ví dụ: atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin) sau khi uống. thức ăn làm giảm tốc độ và/hoặc mức độ hấp thu, nhưng do mức giảm nhỏ nên không có thay đổi quan trọng về mặt lâm sàng đối với tác dụng điều hòa lipid. Fluvastatin và lovastatin giải phóng chậm hấp thu tối ưu khi dùng thuốc cùng với thức ăn. Đối với dạng giải phóng nhanh của lovastatin khi dùng lúc đói, nồng độ có hoạt tính trong huyết tương chỉ bằng 2/3 nồng độ trong huyết tương nếu dùng thuốc sau bữa ăn. sinh khả dụng của fluvastatin giải phóng chậm cũng tăng lên (khoảng 50%) sau bữa ăn nhiều chất béo; tuy nhiên, sự gia tăng này không làm thay đổi đáng kể tác dụng điều hòa lipid của thuốc.
Nồng độ thuốc trong huyết tương sau khi uống một số statin có thể liên quan đến nhịp ban ngày: uống atorvastatin và pravastatin vào ban đêm dẫn đến nồng độ đỉnh trong huyết tương và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (auc) giảm 30-60% . mặc dù sinh khả dụng giảm, tác dụng điều hòa lipid của statin dùng vào buổi tối không thay đổi và cao hơn một chút so với dùng vào buổi sáng.
sau khi uống statin phóng thích nhanh, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương đạt được trong vòng 1 đến 5 giờ; nếu dùng fluvastatin hoặc lovastatin giải phóng chậm, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được tương ứng trong khoảng 3 đến 6 giờ hoặc 14 giờ. statin thường có tác dụng điều trị rõ ràng trong vòng 1 đến 2 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị, với sự thay đổi tối đa về nồng độ lipoprotein và apolipoprotein đạt được trong vòng 4 đến 6 tuần.
đối với người cao tuổi, từ 65 tuổi trở lên, nồng độ trong huyết tương của hầu hết các statin có thể cao hơn ở người trẻ tuổi, nhưng không làm thay đổi tác dụng điều hòa lipid.
đối với bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 61 – 90 ml/phút): dược động học của statin không thay đổi nhiều. tuy nhiên, nếu suy thận nặng (độ thanh thải creatinine từ 10 đến 30 mL/phút, nồng độ lovastatin hoặc rosuvastatin trong huyết tương tăng lên).
ở bệnh nhân suy gan, một số statin có thể tích lũy trong huyết tương (atorvastatin, fluvastatin, pravastatin và rosuvastatin).
phân bố: tất cả các statin chủ yếu được phân bố ở gan, tuy nhiên một số statin (lovastatin, pravastatin, có thể là atorvastatin) cũng được phân bố ở các mô ngoài gan (lá lách, thận, tuyến thượng thận).
tất cả các statin được liên kết với protein huyết tương từ 88-99%, chủ yếu là albumin (ngoại trừ pravastatin, tỷ lệ này là 50%).
statin có thể đi qua nhau thai và phân bố vào sữa mẹ. một số statin (lovastatin, simvastatin) qua được hàng rào máu não, trong khi các statin ưa mỡ thấp (fluvastatin, pravastatin) không phân bố trong hệ thần kinh trung ương.
thải ghép: statin được chuyển hóa mạnh ở gan. Atorvastatin, lovastatin, và simvastatin được chuyển hóa bởi hệ thống enzyme của microsome cytochrom p450 (cyp), chủ yếu bởi isoenzyme 3a4 (cyp 3a4). Fluvastatin được chuyển hóa chủ yếu bởi cyp 2c9. pravastatin trải qua quá trình chuyển hóa có enzym và không có enzym, không phụ thuộc vào hệ thống enzym cyp. Rosuvastatin không được chuyển hóa nhiều, khoảng 10% lượng thuốc được chuyển hóa ở gan, chủ yếu bởi cyp 2c9. atorvastatin, lovastatin và simvastatin có các chất chuyển hóa có hoạt tính, trong khi các chất chuyển hóa chính của fluvastatin và pravastatin không có hoạt tính.
Hầu hết các statin có thời gian bán thải trong huyết tương ngắn (0,5 đến 3 giờ), ngoại trừ atorvastatin (14 giờ) và rosuvastatin (19 giờ). tuy nhiên, không có mối tương quan giữa các thông số dược động học và thời gian tác dụng điều trị (ít nhất 24 giờ đối với tất cả các statin).
Không có bằng chứng cho thấy thuốc tích lũy trong cơ thể khi dùng liều lặp lại. Do thời gian bán thải trong huyết tương dài, atorvastatin có thể tích lũy trong huyết tương.
statin được đào thải qua nước tiểu (2 – 20% liều dùng) và phân (60 – 90% liều dùng).
chỉ định
rối loạn lipid máu: thuốc ức chế hmg-coa reductase được chỉ định như một liệu pháp bổ sung cho liệu pháp ăn kiêng để giảm mức cholesterol toàn phần và cholesterol ldl, apolipoprotein b (apo b), và triglycerid và để tăng hdl-c huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh nguyên phát và hỗn hợp tăng cholesterol máu. rối loạn lipid máu, tăng cholesterol máu gia đình kiểu đồng hợp tử và tăng triglycerid máu.
phòng ngừa ban đầu (mức độ 1) các biến cố tim mạch: ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu không có CHD rõ ràng về mặt lâm sàng, thuốc ức chế men khử hmg-coa được chỉ định kết hợp với chế độ ăn kiêng phòng ngừa ban đầu để: giảm nguy cơ biến cố mạch vành cấp tính nghiêm trọng đầu tiên (ví dụ: nhồi máu cơ tim) nhồi máu, đau thắt ngực không ổn định, cần tái tạo mạch vành, tử vong do mạch vành hoặc đột quỵ).
phòng ngừa thứ phát (cấp độ ii) các biến cố tim mạch: ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu có biểu hiện lâm sàng của bệnh động mạch vành, bao gồm nhồi máu cơ tim và đau thắt ngực trước đó, thuốc ức chế men khử hmg-coa được chỉ định như liệu pháp bổ trợ cho liệu pháp ăn kiêng để giảm nguy cơ toàn bộ tỷ lệ tử vong (bằng cách giảm tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành) và giảm tái phát nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc cơn thiếu máu cục bộ, cơn thiếu máu não thoáng qua, nhập viện vì suy tim sung huyết và giảm nguy cơ phải trải qua thủ thuật tái thông mạch vành.
ngăn ngừa các biến cố tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường: các chất ức chế men khử hmg-coa được sử dụng như một chất hỗ trợ cho liệu pháp ăn kiêng để giảm cholesterol toàn phần trong huyết thanh và cholesterol trong máu cao và giảm nguy cơ biến cố mạch vành lần đầu hoặc tái phát (phòng ngừa tiên phát hoặc thứ phát) ở bệnh nhân tiểu đường bệnh nhân đái tháo đường có hoặc không có bằng chứng lâm sàng về bệnh động mạch vành và tăng cholesterol máu.
làm giảm sự tiến triển của xơ vữa động mạch vành: statin được sử dụng như một chất hỗ trợ trong chế độ ăn kiêng ở những người bị tăng cholesterol máu có biểu hiện lâm sàng của bệnh động mạch vành, bao gồm cả nhồi máu cơ tim trước đó, để làm chậm sự tiến triển của bệnh động mạch vành và phát triển xơ vữa động mạch vành.
chống chỉ định
quá mẫn cảm với chất ức chế hmg-coa reductase hoặc với bất kỳ tá dược nào.
bệnh gan đang hoạt động hoặc tăng transaminase huyết thanh dai dẳng không giải thích được.
thời kỳ mang thai hoặc cho con bú.
thận trọng
Trước và trong khi điều trị bằng statin, nên kết hợp kiểm soát mỡ máu bằng các biện pháp như ăn kiêng, giảm cân, tập thể dục và điều trị các bệnh có thể là nguyên nhân gây tăng mỡ máu. Các phép đo lipid nên được thực hiện định kỳ và liều lượng nên được điều chỉnh theo đáp ứng của bệnh nhân với thuốc. mục tiêu của điều trị là giảm cholesterol ldl, vì vậy cần phải sử dụng mức cholesterol ldl để bắt đầu điều trị và đánh giá đáp ứng với nó. chỉ khi cholesterol ldl không thể kiểm tra được thì cholesterol toàn phần mới được sử dụng để theo dõi điều trị.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, một số ít bệnh nhân dùng statin bị tăng transaminase huyết thanh rõ rệt (>3 lần giới hạn bình thường). sau khi ngừng thuốc ở những bệnh nhân này, nồng độ transaminase thường giảm từ từ xuống mức trước khi điều trị. một số bệnh nhân này có xét nghiệm chức năng gan bất thường trước khi điều trị bằng statin và/hoặc uống nhiều rượu. do đó, các xét nghiệm chức năng gan nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ sau đó ở tất cả các bệnh nhân. nên thận trọng khi sử dụng ở những bệnh nhân uống nhiều rượu và/hoặc có tiền sử bệnh gan.
điều trị bằng statin nên bị gián đoạn hoặc ngưng ở bất kỳ bệnh nhân nào có biểu hiện bệnh cơ cấp tính và nặng hoặc có các yếu tố thúc đẩy sự phát triển của suy thận cấp do tiêu cơ vân, ví dụ như nhiễm trùng cấp tính nặng, hạ huyết áp, đại phẫu và chấn thương, chuyển hóa, nội tiết , bất thường điện giải, hoặc co giật không kiểm soát được.
Chỉ cung cấp statin cho phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ khi họ chắc chắn không mang thai và chỉ trong trường hợp cholesterol trong máu rất cao không đáp ứng với các loại thuốc khác.
thời kỳ mang thai
Vì statin làm giảm tổng hợp cholesterol và có thể là nhiều hoạt chất sinh học khác có nguồn gốc từ cholesterol, nên thuốc có thể gây hại cho thai nhi nếu dùng cho phụ nữ mang thai. do đó, statin bị chống chỉ định trong thời kỳ mang thai.
thời kỳ cho con bú
Nhiều statin được phân phối vào sữa. do khả năng gây tác dụng phụ nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, statin bị chống chỉ định ở bà mẹ đang cho con bú.
tác dụng phụ (adr)
Nói chung, statin được dung nạp tốt với tỷ lệ ngừng thuốc thấp hơn so với các thuốc hạ lipid máu khác. tần suất của adr trong tất cả các statin là tương tự nhau.
chung, quảng cáo > 1/100
tiêu hóa: tiêu chảy, táo bón, đầy hơi, đau bụng và buồn nôn, được quan sát thấy ở khoảng 5% bệnh nhân.
hệ thần kinh trung ương: nhức đầu (4 – 9%), chóng mặt (3 – 5%), mờ mắt (1 – 2%), mất ngủ, suy nhược.
thần kinh – cơ xương: đau cơ, đau khớp.
Gan: Kết quả xét nghiệm chức năng gan tăng hơn 3 lần so với giới hạn trên của mức bình thường ở 2% bệnh nhân, nhưng hầu hết không có triệu chứng và hồi phục khi ngừng thuốc.
hiếm, 1/1000 < quảng cáo < 1/100
thần kinh cơ và xương: bệnh cơ (sự kết hợp giữa yếu cơ và tăng creatine phosphokinase (cpk) trong huyết tương).
da: phát ban.
hô hấp: viêm mũi, viêm xoang, viêm họng, ho.
hiếm, quá < 1/1000
Thần kinh cơ và xương: viêm cơ, tiêu cơ vân, dẫn đến suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu.
cách xử lý quảng cáo
Những thay đổi về nồng độ men gan trong huyết thanh thường xảy ra trong vài tháng đầu điều trị bằng statin. bệnh nhân có nồng độ transaminase huyết thanh tăng cao nên làm xét nghiệm chức năng gan lần thứ hai để xác nhận kết quả và theo dõi điều trị cho đến khi các bất thường trở lại bình thường. nếu nồng độ ast hoặc alt transaminase (got hoặc gpt) trong huyết thanh kéo dài trên 3 lần giới hạn trên của mức bình thường, thì nên ngừng điều trị bằng statin.
Bệnh nhân dùng statin nên được khuyên báo cáo ngay lập tức bất kỳ triệu chứng nào, chẳng hạn như đau cơ không rõ nguyên nhân, nhạy cảm và yếu, đặc biệt nếu đi kèm với tình trạng khó chịu hoặc sốt nói chung. Nên ngừng điều trị bằng statin nếu nồng độ cpk tăng rõ rệt, gấp hơn 10 lần giới hạn trên của mức bình thường và nếu bệnh cơ được chẩn đoán hoặc nghi ngờ.
liều lượng và cách dùng
bệnh nhân nên tuân theo chế độ ăn kiêng giảm cholesterol trước khi dùng thuốc ức chế men khử hmg-coa và nên tiếp tục duy trì chế độ ăn kiêng này trong suốt thời gian điều trị.
điều chỉnh liều statin theo nhu cầu và đáp ứng của từng cá nhân bằng cách tăng liều trong khoảng thời gian không ít hơn 4 tuần, cho đến khi đạt được mức cholesterol ldl mong muốn hoặc đạt được liều tối đa.
p>
Do quá trình tổng hợp cholesterol ở gan diễn ra chủ yếu vào ban đêm nên uống thuốc vào ban đêm sẽ làm tăng hiệu quả của thuốc.
Liều khởi đầu và liều duy trì hàng ngày của statin là:
bắt đầu
giữ
lovastatin
20mg
20 – 80mg
simvastatin
5 – 10mg
5 – 40mg
pravastatin
10 – 20mg
10 – 40mg
fluvastatin
20mg
20 – 40mg
atorvastatin
10mg
10 – 80mg
rosuvastatin
5 mg
lên đến 40 mg
kết hợp thuốc: statin và nhựa gắn axit mật (cholestyramine, colestipol) có cơ chế hoạt động bổ sung cho nhau; sự kết hợp của các loại thuốc này có tác dụng hiệp đồng đối với cholesterol ldl. khi dùng statin với nhựa gắn axit mật, ví dụ như cholestyramine, nên uống statin trước khi đi ngủ, 2 giờ sau khi uống nhựa để tránh tương tác rõ rệt do thuốc gắn với nhựa. hạn chế kết hợp statin với các thuốc hạ lipid máu khác vì có nguy cơ mắc bệnh cơ.
nước ép bưởi làm tăng sinh khả dụng của atorvastatin, lovastatin, simvastatin. tăng nguy cơ mắc bệnh cơ.
tương tác thuốc
viêm cơ và tiêu cơ vân phổ biến hơn ở những bệnh nhân điều trị phối hợp statin với cyclosporine, erythromycin, gemfibrozil, itraconazole, ketoconazole (do cytochrom cyp3a4), hoặc với niacin ở liều hạ lipid máu (>1 g)/ngày ).
Rifampicin làm giảm nồng độ atorvastatin khi kết hợp. Nhà sản xuất atorvastatin tuyên bố rằng nếu hai loại thuốc được kết hợp, thì chúng nên được dùng cùng một lúc, vì dùng atorvastatin sau rifampicin sẽ làm giảm nồng độ atorvastatin trong huyết tương.
Thuốc kháng vi-rút: Kết hợp một số statin (atorvastatin, lovastatin, simvastatin) với thuốc ức chế protease HIV (amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir) có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương. chúng gây độc cho cơ.
Amiodarone: Amiodarone được chuyển hóa bởi cyp-450 (chủ yếu là cyp3a4). Hơn nữa, amiodarone ức chế hoạt động của cyp3a4 và có khả năng tương tác với các thuốc cũng được chuyển hóa bởi enzym này. các nhà sản xuất lovastatin và simvastatin khuyên nên giảm liều lượng của những statin này.
diltiazem: làm tăng nồng độ trong huyết tương của atorvastatin, lovastatin, simvastatin, nguy cơ tiêu sợi huyết ở cơ, suy thận.
Verapamil: Kết hợp với simvastatin có thể làm tăng nồng độ simvastatin, nguy cơ mắc bệnh cơ.
statin có thể làm tăng tác dụng của warfarin. thời gian prothrombin nên được xác định trước khi bắt đầu điều trị bằng statin và được theo dõi thường xuyên trong giai đoạn đầu điều trị để đảm bảo không có thay đổi đáng kể về thời gian prothrombin.
vì vậy thời gian uống 2 loại thuốc này phải cách xa nhau.
Các loại nhựa liên kết axit mật có thể làm giảm rõ rệt sinh khả dụng của statin khi dùng đồng thời. bởi vì mặc dù các nghiên cứu về tương tác thuốc trên lâm sàng chưa được thực hiện, nhưng không có tương tác bất lợi đáng kể về mặt lâm sàng nào được quan sát thấy khi statin được sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn beta, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc lợi tiểu và thuốc chống viêm không steroid.
ổn định và bảo toàn
bảo quản ở nhiệt độ 5 – 30oC, trong bao bì kín, tránh ánh sáng.
điều trị quá liều và ngộ độc
Đã có báo cáo về một số trường hợp quá liều lovastatin, fluvastatin, simvastatin hoặc pravastatin. không có bệnh nhân nào có triệu chứng đặc biệt và tất cả bệnh nhân đều hồi phục mà không để lại di chứng.
Riêng với cerivastatin, trên thế giới đã có nhiều trường hợp tiêu cơ vân gây tử vong nên trên thị trường đã ngừng lưu hành loại thuốc này.
nếu xảy ra quá liều, nên điều trị triệu chứng và hỗ trợ khi cần. Do nó liên kết mạnh với protein huyết tương, chạy thận nhân tạo không được cho là sẽ làm tăng đáng kể độ thanh thải statin.
nguồn: dược điển 2012